Siklofosfamid kaynaklı doku hasarında Nrf2/Keap1 sinyal yolağının borik asit ile modülasyonunun in silico olarak değerlendirilmesi

Abstract

Siklofosfamid (CP) Dünya Sağlık Örgütü'nün temel ilaçlar model listesinde yer alan, uzun yıllardır lenfomalar, meme ve yumurtalık kanserleri gibi birçok insan kanserinin tedavisinde yaygın olarak kullanılan en başarılı kemoterapötiklerden biridir. CP'nin antiproliferatif etkisi, alkilleyici bir ajan olmasına bağlı olarak DNA sentezinin inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir [1]. Bu ilişki, test edilen alkilleyici ajanların kanserli hücrede DNA replikasyonunun ve protein sentezinin inhibisyonunu sağlayarak hücre ölümüne yol açabilmektedir [2, 3]. Temel eser elementlerden olan bor, borik asit (BA) ve boraks bileşikleri halinde yaygın olarak bulunan, metabolizmada çeşitli ve hayati rollere sahip bir mikro besindir. B elementi özellikle lipid peroksidasyonunu önleme, bağışıklık sistemini güçlendirme, anti-oksidan ve anti-apoptotik özellikleri nedeniyle araştırmalarda ilgi çekici olmuştur [4]. Bu çalışmanın amacı CP kaynaklı doku hasarında Nrf2/Keap1 sinyal yolağının BA ile modülasyonunun in silico olarak araştırılmasıdır. Moleküler yerleştirme çalışmaları için AutoDockTools yazılım paketi (1.5.6) kullanılarak Nrf2-Keap-1 hedef proteininin üç boyutlu kristal yapısı ile CP, BA ve CP+BA kombinasyonları ile modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. In silico sonuçlar dikkate alındığında CP'nin Keap-1'in Kelch alanına karşı "kör kenetlenmesinin sonucunda Keap-1'in Kelch alanıyla etkileşime girdiği merkeze yerleştiği ortaya çıkmıştır. BA'in ise Keap-1'in Kelch alanına karşı "kör kenetlenmesinin", CP'nin Keap-1'in Kelch alanıyla etkileşime girdiği merkezin dışındaki bir bölgede meydana geldiği gösterilmiştir. BA ve CP'nin birlikte uygulanmasında BA, Keap-1'in Kelch alanına bağlanırken CP’nin aynı şekilde Keap-1'in Kelch alanıyla etkileşime girdiği merkeze yerleştiği ortaya çıkmıştır. In silico sonuçlar, CP'nın Nrf2 ile etkileşime girmediğini, yalnızca Keap-1 ile etkileşime girdiğini göstermiştir. Bu durum CP'nin Keap-1 üzerine inhibitör etkisi olarak değerlendirilmiştir.